Критерии ответов метастазов рака почки на таргетную и иммунотерапию

Введение

Рак почки считается одной из основных проблем современной онкоурологии. В России в 2017 г. были зарегистрированы 23 764 больных раком почки, а абсолютное число умерших составило 7063 человека [1]. Высокий метастатический потенциал почечно-клеточного рака (ПКР) приводит к тому, что метастазы обнаруживаются у 25% пациентов на момент установления диагноза [2]. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных ПКР крайне неблагоприятен: при отсутствии специфического лечения медиана выживаемости составляет 6,9 мес, 5-летняя выживаемость – 5% [3]. Рак почки нечувствителен к химиотерапевтическим препаратам [4]. Кроме того, высокая радиорезистентность рака почки делает лучевую терапию неэффективной [4]. У 20–40% больных, перенесших радикальную нефрэктомию по поводу ПКР, в дальнейшем возникает рецидив. Таким образом, около половины пациентов нуждаются или будут нуждаться в системной терапии.

Около 75% клеток рака почки имеют повреждение в гене VHL, которое вызывает повышенную продукцию белка HIF-1α, а она, в свою очередь, способствует избыточной выработке эндотелиального и тромбоцитарного факторов роста [5]. Повышенный уровень этих факторов роста приводит к активному развитию собственной сосудистой сети опухоли и гиперваскуляризации рака почки и ее метастазов. В настоящее время в России для лечения ПКР зарегистрированы следующие таргетные препараты: тирозинкиназные ингибиторы – сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб; моноклональное антитело бевацизумаб (в комбинации с интерфероном-α); ингибиторы mTOR – темсиролимус и эверолимус [6]. Иммунопрепараты: интерферон-α, интерлейкин-2 [6].

Таргетные препараты действуют на неоангиогенез путем ингибирования рецепторов тироксинкиназы [7]. Известно, что ингибиторы тироксинкиназы вызывают некроз и кистозную дегенерацию опухоли без существенного изменения ее размеров [7].

В настоящий момент основными критериями оценки ответа опухоли на химиотерапию являются критерии RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [8]. Главным принципом оценки прогрессирования либо стабилизации опухоли по этим критериям служат изменения линейных измерений. Антиангиогенная терапия имеет цитостатический, а не цитотоксический механизм действия: стабилизация опухоли имеет место в большинстве случаев, а уменьшение размеров часто менее выражено и происходит поздно – следовательно, критерии RECIST 1.1 имеют тенденцию недооценивать ответ [9]. Некоторые опухоли могут даже демонстрировать раннее увеличение размера из-за некроза. Однако точная оценка ответа на терапию имеет решающее значение для принятия клинических решений относительно продолжения лечения и изменения линии препаратов. Особенно важно в ранние сроки выявить признаки прогрессирования заболевания для принятия решения о смене терапии [10].

По причине ограничений критериев RECIST 1.1 был предложен ряд альтернативных методов оценки ответа опухоли на терапию: критерии Choi, модифицированные критерии Choi (mChoi), а также критерии SACT (Size and Attenuation CT), основанные на размерах и усилении по данным компьютерной томографии (КТ). Однако в отечественной литературе имеется мало публикаций, сравнивающих эти критерии между собой с точки зрения оценки ответа метастатического рака почки на таргетную и иммунотерапию. Какой из критериев использовать при метастатическом ПКР? Какой критерий будет в более ранние сроки реагировать на морфологические изменения в опухоли, соответствующие прогрессированию или частичному ответу?

Цель настоящего исследования – сравнить критерии ответа опухоли на таргетную и иммунотерапию метастатического рака почки.

Материал и методы

Исследование было ретроспективным. Работа базировалась на оценке результатов диагностики и лечения 20 пациентов с установленным диагнозом метастатического светлоклеточного рака почки, проходивших обследование и лечение в Свердловском областном онкологическом диспансере в период с 2015 по 2019 г. Исследование включало 14 мужчин (средний возраст 61,9 ± 5,9 года, от 52 до 69 лет) и 6 женщин (средний возраст 64,8 ± 5,5 года, от 57 до 72 лет). Десять пациентов получали иммунотерапию интерфероном-α, 10 больных – таргетную терапию сорафенибом. Критериями включения в исследование были: наличие гистологически подтвержденной метастатической опухоли почки, светлоклеточный вариант рака почки, отсутствие противопоказаний к КТ.

Всем включенным в исследование больным выполняли КТ органов брюшной полости на 16-срезовом спиральном компьютерном томографе Brilliance (Philips, Нидерланды). Контрастное усиление проводили с помощью автоматизированного шприц-инъектора путем введения рентгеноконтрастного препарата йопромид – 300 мг/мл, из расчета 1,5 мл контрастного вещества на 1 кг массы тела пациента. Обработка полученных КТ-изображений была проведена на рабочей станции томографа путем измерения размеров метастазов (в мм) электронной линейкой и плотности очагов (в ед. Х.) с помощью функции выбора области интереса (region of interest – ROI) в артериальную фазу сканирования. ROI по возможности включала всю область оцениваемого очага, без захвата неизмененных тканей. Для контроля в динамике, согласно критериям, были выбраны маркерные очаги не менее 15 мм в наибольшем измерении, до двух очагов на орган, не более пяти очагов на одного пациента.

КТ органов брюшной полости проводили до терапии, через 3 мес после терапии и в последующем с интервалом 3 мес до прогрессирования заболевания или смерти. Оценку результатов лечения выполняли по критериям RECIST 1.1, Choi, mChoi и SACT согласно параметрам, представленным в таблице 1 [11].

Методика статистической обработки данных исследования

Статистический анализ данных проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета программ SPSS Statistics 17. Оценку времени без прогрессирования осуществляли по методу Каплана–Мейера. Для определения достоверности использовали логранговые сравнения, критерий Бреслоу и критерий Тарона–Уэра. Достоверными считали результаты при p ≤ 0,05.

Результаты

У 20 пациентов с метастатическим раком почки было отобрано 32 маркерных очага. Очаги локализовались в поджелудочной железе (n = 19 (59,2%)), в мышцах (n = 3 (9,4%)), по брюшине (n = 3 (9,4%)), в надпочечниках (n = 3 (9,4%)), в почке (n = 2 (6,3%)), в печени (n = 2 (6,3%)). Средние наибольшие диаметры маркерных очагов до лечения составили 23,6 ± 12,5 мм (от 15,1 до 61,8 мм). Средняя плотность метастазов в артериальную фазу составила 117 ± 37 ед. Х. (от 44 до 200 ед. Х.).

Средний интервал между КТ-сканированиями до и после введения таргетного препарата и иммунопрепарата составил 112,5 сут (от 90 до 135 сут), среднее количество контрольных КТ-исследований – 2 (от 1 до 4 повторных исследований).

Было зафиксировано 3 (9,4%) метастаза с прогрессированием по критериям RECIST 1.1. Размеры метастазов с прогрессированием увеличились в среднем на 97,3%. Прогрессирование по критериям RECIST 1.1 во всех случаях соответствовало прогрессированию по критериям Choi, mChoi и SACT.

Определялось 4 (12,4%) метастаза с частичным ответом по критериям RECIST 1.1. Размеры метастазов с частичным ответом уменьшились в среднем на 38,1%, увеличения размеров зафиксировано не было. В 1 случае с частичным ответом по RECIST 1.1 и уменьшением размеров было зафиксировано увеличение плотности метастаза на 31% (с 149 до 215 ед. Х.), что по критериям Choi, mChoi и SACT интерпретировалось как прогрессирование. На рисунке 1 представлен данный клинический случай.

Рис. 1.
КТ брюшной полости пациента К., аксиальные срезы, до лечения интерфероном-α (a, c) и через 3 мес после иммунотерапии (b, d). Плотность метастаза рака почки в теле поджелудочной железы увеличилась с 148,5 до 214,7 ед. Х. Наибольший размер уменьшился с 18,7 до 13,6 мм. По критериям RECIST 1.1 картина соответствует частичному ответу, по критериям Choi, mChoi и SACT – прогрессированию.
HU – Hounsfield unit (ед. Х.)

Метастазов с полным ответом по всем критериям выявлено не было.

Было определено 25 (78,2%) метастазов со стабилизацией по критериям RECIST 1.1. Размеры метастазов со стабилизацией увеличились не более чем на 19% и уменьшились не более чем на 28%. По системе RECIST 1.1 критерий стабилизации совпадал со стабилизацией по критериям Choi только в 4 (20%) случаях, по mChoi и SACT – только в 13 (65%) случаях. Из остальных 16 наблюдений по критериям Choi в 12 (75%) случаях картина соответствовала частичному ответу, в 4 (25%) – прогрессированию. Из остальных 7 случаев несовпадения между критериями RECIST 1.1 и mChoi в 4 (57,2%) наблюдениях картина соответствовала прогрессированию, в 3 (42,8%) – частичному ответу. По критериям SACT в 13 (65%) случаях определялась стабилизация, в 4 (20%) – частичный ответ, в 3 (15%) – прогрессирование. На рисунке 2 представлен клинический случай несовпадения критериев ответа на таргетную терапию метастаза рака почки в тело поджелудочной железы.

Рис. 2.
КТ органов брюшной полости пациента С. до таргетной терапии (a, c) и после нее (b, d). Наибольший размер метастаза рака почки в тело поджелудочной железы уменьшился с 15,7 до 14,3 мм – на 9%. Плотность метастаза увеличилась с 80,3 до 102,1 ед. Х. – на 21%. По критериям RECIST 1.1 картина соответствует стабилизации, по критериям Choi, mChoi и SACT– прогрессированию.
HU – Hounsfield unit (ед. Х.)

В таблице 2 приведены сводные данные по ответам опухолей на иммунотерапию, в таблице 3 – на таргетную терапию.

Время без прогрессирования у пациентов, получавших иммунотерапию, для критериев RECIST 1.1 составило 6,3 ± 0,7 мес, для критериев Choi и mChoi – 4,3 ± 0,6 мес, для SACT – 4,5 ± 0,7 мес (p ≤ 0,05). Время без прогрессирования у пациентов, получавших таргетную терапию, для критериев RECIST 1.1 составило 10,3 ± 1,2 мес, для критериев Choi, mChoi – 6,4 ± 1,2 мес, для SACT – 6,7 ± 1,3 мес (p ≤ 0,05). В таблице 4 представлены сводные данные по времени без прогрессирования по различным критериям ответа опухоли на терапию.