Click to order
Total: 
Ваш телефон
Нажимая на кнопку "Отправить", вы даете согласие на обработку персональных данных в соответствие c политикой в отношении обработки персональных данных
Заявка на обратный звонок
Заполните все поля и нажмите кнопку "Отправить"
Нажимая на кнопку "Отправить", вы даете согласие на обработку персональных данных в соответствие c политикой в отношении обработки персональных данных
Вестник рентгенологии и радиологии. 2020; 101(4): 206–13.

Критерии ответов метастазов рака почки на таргетную и иммунотерапию

Авторы: Блинов В. С., Блинова А.С., Петкау В.В., Демидов С.М.
Резюме

Цель: сравнить критерии ответа опухоли на таргетную и иммунотерапию метастатического рака почки. Материал и методы. В работе представлены результаты диагностики и лечения 20 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком. Из них 10 больных получали интерферон-α в качестве иммунотерапии, а 10 – сорафениб в качестве таргетной терапии. Проводилась оценка ответа таргетных очагов с помощью компьютерной томографии по критериям RECIST 1.1, Choi, mChoi и SACT. Контрольные компьютерные томографии выполнялись через каждые 3 мес до прогрессирования заболевания. С помощью метода Каплана–Мейера вычислялось время без прогрессирования.

Результаты. В результате исследования совпадение по критериям RECIST 1.1, Choi, mChoi и SACT по прогрессированию выявлено во всех оцененных случаях, по критерию частичного ответа – в 50% случаев, по критерию стабилизации – в 8,7% случаев. В остальных случаях зафиксировано несовпадение в интерпретации результатов. Время без прогрессирования для пациентов, получавших иммунотерапию, по критериям RECIST 1.1 составило 6,3 ± 0,7 мес, по Choi и mChoi – 4,3 ± 0,6 мес, по SACT – 4,5 ± 0,7 мес. Время без прогрессирования для больных, получавших таргетную терапию, по критериям RECIST 1.1 составило 10,3 ± 1,2 мес, по Choi, mChoi – 6,4 ± 1,2 мес, по SACT – 6,7 ± 1,3 мес.

Заключение. Ответ опухоли на терапию имеет решающее значение при оценке эффективности противоопухолевого лечения. Таргетные и иммунопрепараты вызывают не только изменение размеров опухоли, но и некроз, и кистозную дегенерацию. Критерии, основанные на изменении не только размеров, но и плотности опухолевых очагов, имеют меньшее время без прогрессирования и позволяют в более ранние сроки выявлять пациентов с прогрессированием заболевания.

Ключевые слова: рак почки; таргетная терапия; иммунотерапия; компьютерная томография.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Введение

Рак почки считается одной из основных проблем современной онкоурологии. В России в 2017 г. были зарегистрированы 23 764 больных раком почки, а абсолютное число умерших составило 7063 человека [1]. Высокий метастатический потенциал почечно-клеточного рака (ПКР) приводит к тому, что метастазы обнаруживаются у 25% пациентов на момент установления диагноза [2]. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных ПКР крайне неблагоприятен: при отсутствии специфического лечения медиана выживаемости составляет 6,9 мес, 5-летняя выживаемость – 5% [3]. Рак почки нечувствителен к химиотерапевтическим препаратам [4]. Кроме того, высокая радиорезистентность рака почки делает лучевую терапию неэффективной [4]. У 20–40% больных, перенесших радикальную нефрэктомию по поводу ПКР, в дальнейшем возникает рецидив. Таким образом, около половины пациентов нуждаются или будут нуждаться в системной терапии.

Около 75% клеток рака почки имеют повреждение в гене VHL, которое вызывает повышенную продукцию белка HIF-1α, а она, в свою очередь, способствует избыточной выработке эндотелиального и тромбоцитарного факторов роста [5]. Повышенный уровень этих факторов роста приводит к активному развитию собственной сосудистой сети опухоли и гиперваскуляризации рака почки и ее метастазов. В настоящее время в России для лечения ПКР зарегистрированы следующие таргетные препараты: тирозинкиназные ингибиторы – сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб; моноклональное антитело бевацизумаб (в комбинации с интерфероном-α); ингибиторы mTOR – темсиролимус и эверолимус [6]. Иммунопрепараты: интерферон-α, интерлейкин-2 [6].

Таргетные препараты действуют на неоангиогенез путем ингибирования рецепторов тироксинкиназы [7]. Известно, что ингибиторы тироксинкиназы вызывают некроз и кистозную дегенерацию опухоли без существенного изменения ее размеров [7].

В настоящий момент основными критериями оценки ответа опухоли на химиотерапию являются критерии RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [8]. Главным принципом оценки прогрессирования либо стабилизации опухоли по этим критериям служат изменения линейных измерений. Антиангиогенная терапия имеет цитостатический, а не цитотоксический механизм действия: стабилизация опухоли имеет место в большинстве случаев, а уменьшение размеров часто менее выражено и происходит поздно – следовательно, критерии RECIST 1.1 имеют тенденцию недооценивать ответ [9]. Некоторые опухоли могут даже демонстрировать раннее увеличение размера из-за некроза. Однако точная оценка ответа на терапию имеет решающее значение для принятия клинических решений относительно продолжения лечения и изменения линии препаратов. Особенно важно в ранние сроки выявить признаки прогрессирования заболевания для принятия решения о смене терапии [10].

По причине ограничений критериев RECIST 1.1 был предложен ряд альтернативных методов оценки ответа опухоли на терапию: критерии Choi, модифицированные критерии Choi (mChoi), а также критерии SACT (Size and Attenuation CT), основанные на размерах и усилении по данным компьютерной томографии (КТ). Однако в отечественной литературе имеется мало публикаций, сравнивающих эти критерии между собой с точки зрения оценки ответа метастатического рака почки на таргетную и иммунотерапию. Какой из критериев использовать при метастатическом ПКР? Какой критерий будет в более ранние сроки реагировать на морфологические изменения в опухоли, соответствующие прогрессированию или частичному ответу?

Цель настоящего исследования – сравнить критерии ответа опухоли на таргетную и иммунотерапию метастатического рака почки.
Материал и методы

Исследование было ретроспективным. Работа базировалась на оценке результатов диагностики и лечения 20 пациентов с установленным диагнозом метастатического светлоклеточного рака почки, проходивших обследование и лечение в Свердловском областном онкологическом диспансере в период с 2015 по 2019 г. Исследование включало 14 мужчин (средний возраст 61,9 ± 5,9 года, от 52 до 69 лет) и 6 женщин (средний возраст 64,8 ± 5,5 года, от 57 до 72 лет). Десять пациентов получали иммунотерапию интерфероном-α, 10 больных – таргетную терапию сорафенибом. Критериями включения в исследование были: наличие гистологически подтвержденной метастатической опухоли почки, светлоклеточный вариант рака почки, отсутствие противопоказаний к КТ.

Всем включенным в исследование больным выполняли КТ органов брюшной полости на 16-срезовом спиральном компьютерном томографе Brilliance (Philips, Нидерланды). Контрастное усиление проводили с помощью автоматизированного шприц-инъектора путем введения рентгеноконтрастного препарата йопромид – 300 мг/мл, из расчета 1,5 мл контрастного вещества на 1 кг массы тела пациента. Обработка полученных КТ-изображений была проведена на рабочей станции томографа путем измерения размеров метастазов (в мм) электронной линейкой и плотности очагов (в ед. Х.) с помощью функции выбора области интереса (region of interest – ROI) в артериальную фазу сканирования. ROI по возможности включала всю область оцениваемого очага, без захвата неизмененных тканей. Для контроля в динамике, согласно критериям, были выбраны маркерные очаги не менее 15 мм в наибольшем измерении, до двух очагов на орган, не более пяти очагов на одного пациента.

КТ органов брюшной полости проводили до терапии, через 3 мес после терапии и в последующем с интервалом 3 мес до прогрессирования заболевания или смерти. Оценку результатов лечения выполняли по критериям RECIST 1.1, Choi, mChoi и SACT согласно параметрам, представленным в таблице 1 [11].
Таблица 1
Критерии ответа опухолей на терапию
Методика статистической обработки данных исследования

Статистический анализ данных проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета программ SPSS Statistics 17. Оценку времени без прогрессирования осуществляли по методу Каплана–Мейера. Для определения достоверности использовали логранговые сравнения, критерий Бреслоу и критерий Тарона–Уэра. Достоверными считали результаты при p ≤ 0,05.
Результаты

У 20 пациентов с метастатическим раком почки было отобрано 32 маркерных очага. Очаги локализовались в поджелудочной железе (n = 19 (59,2%)), в мышцах (n = 3 (9,4%)), по брюшине (n = 3 (9,4%)), в надпочечниках (n = 3 (9,4%)), в почке (n = 2 (6,3%)), в печени (n = 2 (6,3%)). Средние наибольшие диаметры маркерных очагов до лечения составили 23,6 ± 12,5 мм (от 15,1 до 61,8 мм). Средняя плотность метастазов в артериальную фазу составила 117 ± 37 ед. Х. (от 44 до 200 ед. Х.).

Средний интервал между КТ-сканированиями до и после введения таргетного препарата и иммунопрепарата составил 112,5 сут (от 90 до 135 сут), среднее количество контрольных КТ-исследований – 2 (от 1 до 4 повторных исследований).

Было зафиксировано 3 (9,4%) метастаза с прогрессированием по критериям RECIST 1.1. Размеры метастазов с прогрессированием увеличились в среднем на 97,3%. Прогрессирование по критериям RECIST 1.1 во всех случаях соответствовало прогрессированию по критериям Choi, mChoi и SACT.

Определялось 4 (12,4%) метастаза с частичным ответом по критериям RECIST 1.1. Размеры метастазов с частичным ответом уменьшились в среднем на 38,1%, увеличения размеров зафиксировано не было. В 1 случае с частичным ответом по RECIST 1.1 и уменьшением размеров было зафиксировано увеличение плотности метастаза на 31% (с 149 до 215 ед. Х.), что по критериям Choi, mChoi и SACT интерпретировалось как прогрессирование. На рисунке 1 представлен данный клинический случай.
Рис. 1.
КТ брюшной полости пациента К., аксиальные срезы, до лечения интерфероном-α (a, c) и через 3 мес после иммунотерапии (b, d). Плотность метастаза рака почки в теле поджелудочной железы увеличилась с 148,5 до 214,7 ед. Х. Наибольший размер уменьшился с 18,7 до 13,6 мм. По критериям RECIST 1.1 картина соответствует частичному ответу, по критериям Choi, mChoi и SACT – прогрессированию.
HU – Hounsfield unit (ед. Х.)
Метастазов с полным ответом по всем критериям выявлено не было.

Было определено 25 (78,2%) метастазов со стабилизацией по критериям RECIST 1.1. Размеры метастазов со стабилизацией увеличились не более чем на 19% и уменьшились не более чем на 28%. По системе RECIST 1.1 критерий стабилизации совпадал со стабилизацией по критериям Choi только в 4 (20%) случаях, по mChoi и SACT – только в 13 (65%) случаях. Из остальных 16 наблюдений по критериям Choi в 12 (75%) случаях картина соответствовала частичному ответу, в 4 (25%) – прогрессированию. Из остальных 7 случаев несовпадения между критериями RECIST 1.1 и mChoi в 4 (57,2%) наблюдениях картина соответствовала прогрессированию, в 3 (42,8%) – частичному ответу. По критериям SACT в 13 (65%) случаях определялась стабилизация, в 4 (20%) – частичный ответ, в 3 (15%) – прогрессирование. На рисунке 2 представлен клинический случай несовпадения критериев ответа на таргетную терапию метастаза рака почки в тело поджелудочной железы.
Рис. 2.
КТ органов брюшной полости пациента С. до таргетной терапии (a, c) и после нее (b, d). Наибольший размер метастаза рака почки в тело поджелудочной железы уменьшился с 15,7 до 14,3 мм – на 9%. Плотность метастаза увеличилась с 80,3 до 102,1 ед. Х. – на 21%. По критериям RECIST 1.1 картина соответствует стабилизации, по критериям Choi, mChoi и SACT– прогрессированию.
HU – Hounsfield unit (ед. Х.)
В таблице 2 приведены сводные данные по ответам опухолей на иммунотерапию, в таблице 3 – на таргетную терапию.
Таблица 2
Ответ метастазов почечно-клеточного рака на иммунотерапию, n (%)
Таблица 3
Ответ метастазов почечно-клеточного рака на таргетную терапию, n (%)
Время без прогрессирования у пациентов, получавших иммунотерапию, для критериев RECIST 1.1 составило 6,3 ± 0,7 мес, для критериев Choi и mChoi – 4,3 ± 0,6 мес, для SACT – 4,5 ± 0,7 мес (p ≤ 0,05). Время без прогрессирования у пациентов, получавших таргетную терапию, для критериев RECIST 1.1 составило 10,3 ± 1,2 мес, для критериев Choi, mChoi – 6,4 ± 1,2 мес, для SACT – 6,7 ± 1,3 мес (p ≤ 0,05). В таблице 4 представлены сводные данные по времени без прогрессирования по различным критериям ответа опухоли на терапию.
Таблица 4
Время без прогрессирования метастазов почечно-клеточного рака на таргетной и иммунотерапии, мес
Обсуждение

Все большее значение в лечении метастатического рака почки имеют таргетные препараты. Они задерживают прогрессирование заболевания, обладают цитостатическим действием, но отличаются высокой стоимостью и системной токсичностью. Поэтому важно точно и своевременно оценивать ответ опухоли на терапию. Определение только изменений размеров опухолевых очагов является недостаточным, его результаты плохо коррелируют с клиническими данными при применении их к таргетной и иммунотерапии. В статье приведено сравнение различных критериев оценки метастатического рака почки. В нашем исследовании совпадение по критериям RECIST 1.1, Choi, mChoi и SACT по прогрессированию наблюдалось во всех оцененных случаях, по критерию частичного ответа – в 50%, по критерию стабилизации – в 8,7%. В остальных случаях зафиксировано несовпадение в интерпретации результатов.

Полученные нами данные коррелируют с результатами других исследований. M.A. Haider et al. (2017 г.) отмечают, что критерии, включающие оценку плотности очагов (Choi, mChoi), обеспечивают более точную оценку реакции на антиангиогенную терапию [12]. По данным этих же авторов, выживаемость без прогрессирования у больных, принимавших сорафениб, составила 5,1 мес [12]. В статье P.G. Pilie et al. (2017 г.) отмечено, что критерии Choi более чувствительны у пациентов с частичным ответом [13]. В этом же исследовании показано, что модифицированные критерии Choi более точно оценивают общую выживаемость и время без прогрессирования, чем критерии RECIST 1.1 и критерии Choi у пациентов, получавших терапию сунитинибом [13]. В исследовании P.I. Karakiewicz et al. (2016 г.) у больных, получавших сунитиниб, оценки ответа опухолей не совпадали в большинстве случаев по критериям RECIST 1.1 и Choi (частичный ответ – 36 против 7, стабилизация – 6 против 38, прогрессирование – 13 против 10) [14]. Кроме того, ответ по критериям Choi обладал лучшим временем без прогрессирования, чем ответ по критериям RECIST 1.1 [14].
При исследовании времени без прогрессирования нами получены следующие результаты: время без прогрессирования для пациентов, получавших иммунотерапию, было ниже по критериям Choi, mChoi и SACT, чем по критериям RECIST 1.1 (4,3–4,5 ± 0,6–0,7 и 6,3 ± 0,7 мес соответственно). Эти данные подтверждают более высокую чувствительность критериев, учитывающих изменения плотности метастазов. Время без прогрессирования для больных, получавших таргетную терапию сорафенибом, по критериям Choi, mChoi и SACT было также ниже, чем по критериям RECIST 1.1 (6,4–6,7 ± 1,2–1,3 и 10,3 ± 1,2 мес соответственно).

Эти результаты также коррелируют с результатами других исследований. В регистре TARGET, посвященном основной фазе исследования у пациентов с ПКР, получавших сорафениб, время без прогрессирования составило 5,5 мес, у получавших плацебо – 2,8 мес [5]. В исследовании H.C. Kang et al. (2017 г.) время без прогрессирования у больных, получавших в качестве таргетного препарата пазопаниб, составило для RECIST 1.1 11 мес, для mChoi – 8,3–23,6 мес, для SACT – 3,8 мес [15]. По данным Б.Я. Алексеева и др. (2017 г.), время без прогрессирования у пациентов, получавших иммунотерапию, составило 3,7 мес, таргетную терапию темсиролимусом – 5,5 мес [7].
Ограничения исследования

Во-первых, наше исследование основано на небольшой выборке пациентов с применением только двух препаратов: интерферон-α и сорафениб. В дальнейшем следует расширить число исследуемых больных и включить другие таргетные препараты.

Во-вторых, мы не изучали согласованность исследователей по измерениям размеров очагов.

В-третьих, после выявления прогрессирования пациентов исключали из исследования, но они могли после получать другую терапию, в том числе таргетную, другими препаратами, что могло влиять на общую выживаемость.
Выводы

  1. Интерпретация результатов ответа метастатического ПКР по критериям RECIST 1.1, Choi, mChoi и SACT по прогрессированию совпадали во всех оцененных случаях, по критерию частичного ответа – в 50%, по критерию стабилизации – в 8,7%. В остальных случаях зафиксировано несовпадение в интерпретации результатов.
  2. Критерии RECIST 1.1 не учитывают изменение плотности опухолевых очагов и патоморфоз опухоли в виде изменения степени васкуляризации и некроза, являющегося основой морфологических изменений, происходящих при первичном раке почки и его метастазах на фоне таргетной терапии.
  3. Время без прогрессирования у пациентов, получавших иммунотерапию, было ниже, чем у больных, получавших таргетную терапию.
Литература

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018; 236.
  2. Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В., Сафина С.З., Зуков Р.А., Мажбич М.С. и др. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового ORIGINAL RESEARCH Вестник рентгенологии и радиологии | Journal of Radiology and Nuclear Medicine | 2020 | Том 101 | №4 | 206–213 213 исследования RENSUR3. Злокачественные опухоли. 2019; 9(2): 45–52. doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-2-45-52
  3. Бахова Л.А. Клинический опыт применения таргетного агента – сорафениб в неоадъювантном режиме, у пациента с распространенным раком почки. Университетская медицина Урала. 2017; 4: 7–9.
  4. Коротаева А.А., Апанович Н.В., Брага Э.А., Матвеев В.Б., Карпухин А.В. Современные достижения в иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2019; 15(4): 30–8. doi: 10.17650/1726- 9776-2019-15-4-30-38
  5. Ranieri G, Marech I, Asabella AN, Palo AD, Porcelli M, Lavelli V, et al. Tyrosine-kinase inhibitors therapies with mainly antiangiogenic activity in advanced renal cell carcinoma: value of PET/CT in response evaluation. Int J Mol Sci. 2017; 18(9): 1937. doi: 10.3390/ijms18091937
  6. Резолюция по итогам Совета экспертов по лечению светлоклеточного распространенного и метастатического почечно-клеточного рака. Москва, 23 апреля 2019 г. Онкоурология. 2019; 15(2): 150–3. doi: 10.17650/1726-9776-2019-15- 2-150-153
  7. Алексеев Б.Я., Калпинский А.С., Мухомедьярова А.А., Нюшко К.М., Каприн А.Д. Таргетная терапия больных метастатическим раком почки неблагоприятного прогноза. Онкоурология. 2017; 13(2): 49–55. doi: 10.17650/1726-9776-2017-13-2-49-55
  8. Чернова О.Н., Важенин А.В., Фадеева Н.В., Шопова А.В. Критерии RECIST 1.1 в оценке опухолей легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2017; 98(1): 36–43. doi: 10.20862/0042- 4676-2017-98-1-36-43
  9. Rossi SH, Prezzi D, Kelly-Morland C, Goh V. Imaging for the diagnosis and response assessment of renal tumours. World J Urol. 2018; 36(12): 1927–42. doi: 10.1007/s00345-018- 2342-3
  10. Fournier L, Bellucci A, Vano Y, Bouaboula M, Thibault C, Elaidi R, et al. Imaging response of antiangiogenic and immune-oncology drugs in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): current status and future challenges. Kidney Cancer. 2017; 1(2): 107–14. doi: 10.3233/KCA‑170011
  11. Kucharczyk J, Mandalapu K, Satti S, Matrana MR. Outcomes of patients with late-relapse metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapies: a single institution experience. Ochsner J. 2017; 17(4): 331–4.
  12. Haider MA, Vosough A, Khalvati F, Kiss A, Ganeshan B, Bjarnason GA.CT texture analysis: a potential tool for prediction of survival in patients with metastatic clear cell carcinoma treated with sunitinib. Cancer Imaging. 2017; 17(1): 1–9. doi: 10.1186/s40644-017-0106-8
  13. Pilie PG, Jonasch E. Systematic review: perioperative systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma. Kidney Cancer. 2017; 1(1): 57–64. doi: 10.3233/KCA‑170009
  14. Karakiewicz PI, Nott L, Joshi A, Kannourakis G, Tarazi J, Alam M. Evaluation of response from Axitinib per response evaluation criteria in solid tumors versus Choi criteria in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. Onco Targets Ther. 2016; 9: 2855–63. doi: 10.2147/OTT.S102578
  15. Kang HC, Gupta S, Wei W, Lu L, Matrana MR, Tannir NM, Choi H. Alternative response criteria and clinical risk factors for assessing tumor response in patients with metastatic renal cell carcinoma who are receiving salvage therapy. AJR. 2017; 209(6): 1278–84. doi: 10.2214/AJR.17.18018