Влияние количества биоптатов, взятых при таргетной биопсии предстательной железы, на вероятность положительного результата у пациентов с клинически значимым раком предстательной железы

Ключевые слова: конусно-лучевая компьютерная томография, первый, второй премоляр верхней челюсти, первый, второй премоляр нижней челюсти.

Введение

В настоящее время системная биопсия (СБ) под трансректальным ультразвуковым (ТРУЗ) контролем остается стандартным методом первичной диагностики рака предстательной железы (РПЖ) у пациентов с повышенным уровнем простатического специфического антигена (ПСА) или изменениями при пальцевом ректальном исследовании [1]. Однако информативность теста ПСА в скрининге РПЖ характеризуется низкой специфичностью и в ряде случаев приводит к увеличению числа неоправданных биопсий и выявлению клинически незначимого рака. Невысокая информативность ТРУЗ-исследования в диагностике очагов РПЖ, по сравнению с магнитно-резонансной томографией (МРТ), ограничивает возможности СБ с использованием ТРУЗ-навигации [2]. При ТРУЗ-исследовании опухолевые очаги, определяемые по данным МРТ, могут быть изоэхогенными [3], т. е. не доступными прямой визуализации, и биопсия железы проводится в соответствии с заранее выбранным шаблоном, что обусловливает недостатки СБ в выявлении РПЖ в виде ее низкой чувствительности или некорректной оценки суммы баллов по шкале Глисона [4]. В многочисленных исследованиях, опубликованных за последние 3 года, продемонстрированы преимущества мультипараметрической МРТ (мпМРТ) и таргетной биопсии (ТБ), выполненной по ее результатам [5–7]. Мультипараметрическая МРТ имеет высокую чувствительность в выявлении РПЖ, и ряд авторов в случае отрицательного результата мпМРТ аргументированно утверждают о возможности отказа от СБ у пациентов группы низкого риска в пользу динамического наблюдения [2, 4, 8]. Европейская ассоциация урологов (EAU) впервые в 2019 г. рекомендовала использование мпМРТ перед выполнением биопсии, особенно у пациентов, имеющих в анамнезе отрицательный результат СБ. Однако ограниченная доступность МРТ, вариабельность интерпретации полученных данных [9], даже с учетом использования разработанной системы PI-RADS, и отсутствие единой методологии при планировании и выполнении ТБ не позволяют оценить преимущества данного подхода по сравнению с общепринятым алгоритмом диагностики РПЖ.

Среди специалистов, занимающихся комбинированной биопсией предстательной железы, нет единого мнения о выборе методологических подходов к проведению процедуры. На сегодняшний день большинство склоняются к необходимости выполнения ТБ в сочетании с СБ [2, 4]. Нередко используют варианты проведения ТБ из трансперинеального или трансректального доступа с применением fusion-навигации в сочетании с СБ подТРУЗ-контролем. В метаанализе F.H. Drost убедительно продемонстрировано наличие группы пациентов с истинноположительными данными мпМРТ и ложноотрицательными данными ТБ, выполненной по ее результатам [10]. Причиной этого могут быть 2 фактора: 1) неточность совмещения данных мпМРТ и ультразвукового исследования; 2) биологическая неоднородность РПЖ [11], при которой участок опухоли с большой суммой баллов по шкале Глисона может находится близко с неизмененной тканью предстательной железы. Для снижения значимости указанных факторов ряд исследователей предлагают выполнять насыщение или сатурацию биопсийных столбиков, подразумевающее увеличение количества вколов в зону интереса [7, 10].

С учетом неоднородности используемых методологических аспектов в проведении ТБ предстательной железы и частоты ошибок, снижающих информативность метода, было проведено исследование, целью которого явилась оптимизация алгоритмов диагностики РПЖ, а именно определение рационального или минимально необходимого количества биоптатов для снижения вероятности ложноотрицательного результата.

В рамках научной работы проанализированы результаты исследований с включением пациентов, которым в период 2017–2019 гг. по данным мпМРТ выполнялась трансперинеальная ТБ в комбинации с СБ.

Цель исследования – определить минимально необходимое количество сэмплов таргетной биопсии у пациентов с клинически значимым РПЖ (кзРПЖ).

Материалы и методы

Работа выполнена на базе Свердловского областного онкологического диспансера, Свердловской областной клинической больницы №1 и Европейского медицинского центра «УГМК-Здоровье». В исследование включены данные 156 пациентов в возрасте 44–75 лет (средний возраст 63 года) с клиническим подозрением наРПЖ. У всех пациентов отмечено повышение уровня ПСА (минимальное значение 5,00 нг/мл), у 29 (18,6 %) больных выявлены изменения при пальцевом ректальном исследовании. У 19 (12,2 %) пациентов в анамнезе имелась раннее проведенная СБ в сроке от 6 до 12 мес с отрицательным результатом по данным гистологического исследования и дальнейшим ростом уровня ПСА. Всем пациентам выполнена мпМРТ с последующей одномоментной трансперинеальной ТБ и СБ (комбинированной биопсией) в случае категорий 3–5 изменений в соответствии с системой PI-RADS либо только трансперинеальной СБ при наличии клинических показаний с учетом категорий 1–2 изменений по системе PI-RADS. Критериями исключения стали признаки Т4 опухоли по данным МРТ, протезы тазобедренного сустава, другие онкологические заболевания в анамнезе, разница во времени между проведенной МРТ и выполненной биопсией более чем 4 нед.

Мультипараметрическую МРТ выполняли на томографе Siemens Skyra 3T (Германия) в соответствии с регламентом по сбору данных PI-RADS [12] версии v2 на момент исследования с 20-элементной катушкой для абдоминальных исследований (Т2W TR 4200, TE 102, матрица 384 × 384, толщина среза 3мм, интервал между срезами 0мм, поле обзора 200мм; диффузионно-взвешенные изображения cо значениями b-фактора 50, 500 и 1000 с/мм2, Т1W GRE c динамическим болюсным контрастным усилением, контрастное вещество Гадовист 7,5, скорость инъекции 2 мл/с). Интерпретацию данных выполняли 2 независимых врача-рентгенолога в соответствии с рекомендациями комитета PI-RADS. Все расхождения по интерпретации, при их наличии, были проанализированы с дальнейшим формированием единого коллегиального заключения. Участки категорий 3–5 по системе PI-RADS v2 были размечены вТ2W-последовательности для дальнейшей ТБ. Данные мпМРТ экспортировали в специализированную систему для совмещенной (fusion) МРТ/ультразвуковой трансперинеальной биопсии предстательной железы Medcom BiopSee (Германия). Биопсию выполнял врач-уролог в 2 этапа: СБ из 10– 12 точек в соответствии со стандартным шаблоном и ТБ размеченных очагов (2–6 точек биопсий в зоне интереса). Вся процедура занимала 15–25 мин и выполнялась под наркозом. Вслучае категорий 1–2 изменений по системе PI-RADS v2 проводили только трансперинеальную СБ из 12–14 точек. Общее количество точек составило 12–22. Все очаги как ТБ, так и СБ были пронумерованы и внесены в диагностический протокол биопсии, в соответствии с которым приретроспективном анализе данных имеется возможность получить информацию, из какого сегмента предстательной железы взят биоптат (рис. 1).

При сопоставлении данных МРТ, диагностического протокола и полученных результатов гистологического исследования выполняли анализ положительных и отрицательных результатов каждого биоптата.

Гистологическую оценку полученного материала выполняли в соответствии с рекомендациями Международного комитета патогистологов, специализирующихся в области урогенитальной патологии (ISUP). По данным консенсуса от 2018 г. клинически незначимым РПЖ были расценены результаты с категорией 1 по ISUP при количестве положительных биоптатов не более 3 и длине опухолевого столбика до 50 %; клинически значимыми были расценены все опухоли с категорией 2 и выше по ISUP, либо с категорией 1 по ISUP, но с количеством положительных биоптатов 4 и более, либо длиной опухолевого столбика более 50 % в одном из биоптатов [13].

Пациентам с категориями 1–2 изменений по PIRADS v2 выполнена СБ ввиду сохраняющегося подозрения наРПЖ. Висследование включены только пациенты, подвергнутые трансперинеальной СБ, для обеспечения корректности сравнения идентичного доступа, что и при комбинированной биопсии. Также у этих пациентов доступна карта выполнения биопсий, что обеспечило наиболее точное ретроспективное сравнение локализации положительных участков с данными мпМРТ.

Пациентам с верифицированным кзРПЖ проведена радикальная простатэктомия с сопоставлением результатов с данными комбинированной биопсии или брахитерапия. Пациенты с отрицательными данными гистологического исследования проходили динамическое наблюдение в срок 18–40 мес.

Результаты

По данным мпМРТ категории 1–2 изменений по системе PI-RADS v2 выявлены у 36 (23,1 %) из 156 пациентов, категория 3 – у 49 (31,4 %), категория 4 – у 27 (17,3 %), категория 5 – у 44 (28,2 %). Объем очагов, подозрительных на РПЖ (категории 3–5 по PIRADS v2), находился в промежутке от 0,5 до 4 мл (медиана 1,4 мл).

Среди 120 пациентов с положительными результатами мпМРТ (с итоговыми категориями 3–5 по PIRADS v2) кзРПЖ выявлен у 74 пациентов (рис. 2).

Среди 36 пациентов с изменениями категорий 1–2 по PI-RADS v2 кзРПЖ был верифицирован у 5 больных. При ретроспективном анализе данных МРТ с учетом полученных гистологических заключений о наличии кзРПЖ категория PI-RADS v2 не была изменена на более высокую.

Среди 74 пациентов с диагностированным кзРПЖ по данным ТБ число опухолевых зон колебалось от 1 до 3. Всего диагностировано и размечено 112 очагов, расцененных как опухоль: у 49 пациентов – по 1 таргетному очагу, у 12 – по 2 очага и у 13 – по 3 очага.

Число биоптатов при ТБ на зоне интереса варьировало от 2 до 6 (при среднем значении 4,21) и определялось врачом-урологом индивидуально для каждого пациента в зависимости от размера очага. При этом среднее число положительных биоптатов составило 2,71.

Таргетная биопсия из 2 точек выполнена в 10 очагах, среднее количество положительных биоптатов составило 1,30; чувствительность ТБ в этой группе – 65,0 %.

Таргетная биопсия из 3 точек выполнена в 28 очагах, среднее количество положительных биоптатов составило 2,07; чувствительность ТБ в этой группе – 68,9 %.

Таргетная биопсия из 4 точек выполнена в 37 очагах, среднее количество положительных биоптатов составило 2,86; чувствительность ТБ в этой группе – 71,5 %.

Таргетная биопсия из 5 точек выполнена в 27 очагах, среднее количество положительных биоптатов составило 3,64; чувствительность ТБ в этой группе – 72,8 %.

Таргетная биопсия из 6 точек выполнена в 9 очагах, среднее количество положительных биоптатов составило 4,33; чувствительность ТБ в этой группе – 72,2 %.

Радикальная простатэктомия проведена 70 из 79 пациентов с верифицированным РПЖ. При сопоставлении результатов постбиопсийного и постоперационного гистологического исследования у 64 (91,4 %) больных категория ISUP не претерпела изменений. У 5 (7,1 %) пациентов категория ISUP была повышена, но не более чем на 1 балл. У 1 (1,4 %) пациента отмечено снижение категории 3 ISUP до 2.

У 7 пациентов выполнена брахитерапия (суммарная очаговая доза 72–74 Гр), 2 больным 74 и 75 лет проведена лекарственная терапия (аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона).

В группе пациентов с отрицательными результатами биопсии выбрана тактика динамического наблюдения, которое проводили в срок 18–40 мес. У 74 из 77 больных отмечено снижение или отсутствие роста уровня ПСА после выполненного противовоспалительного лечения, что было расценено как отсутствие опухолевого процесса на момент проведения мпМРТ. В 11 случаях выполнена контрольная мпМРТ органов малого таза в срок 20–26 мес; отсутствие динамики по данным МРТ установлено у 9 пациентов. В 2 случаях отмечена полная резорбция ранее выявленных очагов, которым были присвоены категории 3 и 4 (по PI-RADS v2), что было расценено как нивелирование воспалительных изменений на фоне антибиотикотерапии. У 3 из 77 пациентов в связи с персистирующим ростом уровня ПСА выполнена контрольная мпМРТ с последующей комбинированной биопсией. У 2 больных (через 22 и 26 мес после первичной биопсии) результаты гистологического исследования были отрицательными. У 1 (0,6 %) пациента через 29 мес после первичной биопсии выявлен новый очаг категории 5 изменений по PI-RADS v2, в дальнейшем верифицированный по результатам ТБ. Полученные данные также с высокой долей вероятности могут свидетельствовать об истинноотрицательных результатах ранее проведенной первичной мпМРТ.

Обсуждение

Полученные данные имеют важное практическое значение, так как не существует единого регламента по выполнению ТБ. Число биоптатов, взятых специализированными центрами в 1 очаге, колеблется от 2 до 8 [14]. В многочисленных исследованиях при сравнении чувствительности мпМРТ, ТБ с данными гистологического исследования после сатурационной биопсии или радикальной простатэктомии продемонстрирована более низкая чувствительность ТБ по сравнении с результатами мпМРТ.

В систематическом обзоре и метаанализе библиотеки Кокрейна, посвященном сравнению ТБ и СБ [10], выделена группа пациентов с положительными результатами МРТ и ложноотрицательными результатами ТБ из указанных очагов. По данным обзора, в гипотетической когорте из 1000 пациентов с распространенностью кзРПЖ 30 % у 688 пациентов будут изменения категорий 3–5 по PI-RADS v2, из них у 444 пациентов результаты ТБ будут отрицательными, причем у 388 – истиноотрицательными и у 56 – ложноотрицательными.

В исследовании MRI-FIRST описаны данные 5 пациентов с отрицательными результатами ТБ, у которых при СБ был диагностирован кзРПЖ высокой категории (4 и 5) по системе PI-RADS v2 по данным мпМРТ [4, 6]. Авторы подчеркивают, что вопросы точности выполнения ТБ недостаточно освещены в мировой литературе в настоящее время. Выбранное в работе число сэмплов ТБ 3, вероятно, является главной причиной неточности результатов и не оптимально, а увеличение их количества может улучшить результаты ТБ.

По данным J. Radtke и соавт., при мпМРТ выявлено 110 из 120 опухолевых очагов (чувствительность 92 %), в то время как при ТБ кзРПЖ был обнаружен только в 96 из 110 случаев, корректно обнаруженных при мпМРТ, анализ данных проведен в сравнении с результатами радикальной простатэктомии [8]. Причинами более низкой точности ТБ называются недостаточное количество биоптатов в зоне интереса (среднее количество 2) и возможные технические ошибки при выполнении самой процедуры. В исследовании N.L. Hansen и соавт. среднее количество выполненных биопсий в таргетном очаге составило 4, более высокая информативность свидетельствует о большей уместности данного подхода, о чем прямо заявляют авторы [14]. При анализе собственных данных было выделено 5 групп пациентов в зависимости от количества таргетных очагов в зоне биопсии. Количество положительных результатов в каждой вычислено в процентном отношении. Точность ТБ в 1-й группе пациентов (2-точковая биопсия) составила 60 %, во 2-й группе (3-точковая биопсия) – 69 %, в 3-й группе (4-точковая биопсия) – 72 %, в 4-й группе (5-точковая биопсия) – 73 %, в 5-й группе (6-точковая биопсия) – 72 %. Полученные данные в графическом виде отображены на рис. 3. Результаты позволяют предположить, что при достижении определенного количества сэмплов (в нашем исследовании от 4 до 6) дальнейшего повышения точности возможно не произойдет.

Полученные данные имеют важное практическое значение, так как не существует единого регламента по выполнению ТБ. Число биоптатов, взятых специализированными центрами в 1 очаге, колеблется от 2 до 8 [14]. В многочисленных исследованиях при сравнении чувствительности мпМРТ, ТБ с данными гистологического исследования после сатурационной биопсии или радикальной простатэктомии продемонстрирована более низкая чувствительность ТБ по сравнении с результатами мпМРТ.

В систематическом обзоре и метаанализе библиотеки Кокрейна, посвященном сравнению ТБ и СБ [10], выделена группа пациентов с положительными результатами МРТ и ложноотрицательными результатами ТБ из указанных очагов. По данным обзора, в гипотетической когорте из 1000 пациентов с распространенностью кзРПЖ 30 % у 688 пациентов будут изменения категорий 3–5 по PI-RADS v2, из них у 444 пациентов результаты ТБ будут отрицательными, причем у 388 – истиноотрицательными и у 56 – ложноотрицательными.

В исследовании MRI-FIRST описаны данные 5 пациентов с отрицательными результатами ТБ, у которых при СБ был диагностирован кзРПЖ высокой категории (4 и 5) по системе PI-RADS v2 по данным мпМРТ [4, 6]. Авторы подчеркивают, что вопросы точности выполнения ТБ недостаточно освещены в мировой литературе в настоящее время. Выбранное в работе число сэмплов ТБ 3, вероятно, является главной причиной неточности результатов и не оптимально, а увеличение их количества может улучшить результаты ТБ.

По данным J. Radtke и соавт., при мпМРТ выявлено 110 из 120 опухолевых очагов (чувствительность 92 %), в то время как при ТБ кзРПЖ был обнаружен только в 96 из 110 случаев, корректно обнаруженных при мпМРТ, анализ данных проведен в сравнении с результатами радикальной простатэктомии [8]. Причинами более низкой точности ТБ называются недостаточное количество биоптатов в зоне интереса (среднее количество 2) и возможные технические ошибки при выполнении самой процедуры. В исследовании N.L. Hansen и соавт. среднее количество выполненных биопсий в таргетном очаге составило 4, более высокая информативность свидетельствует о большей уместности данного подхода, о чем прямо заявляют авторы [14]. При анализе собственных данных было выделено 5 групп пациентов в зависимости от количества таргетных очагов в зоне биопсии. Количество положительных результатов в каждой вычислено в процентном отношении. Точность ТБ в 1-й группе пациентов (2-точковая биопсия) составила 60 %, во 2-й группе (3-точковая биопсия) – 69 %, в 3-й группе (4-точковая биопсия) – 72 %, в 4-й группе (5-точковая биопсия) – 73 %, в 5-й группе (6-точковая биопсия) – 72 %. Полученные данные в графическом виде отображены на рис. 3. Результаты позволяют предположить, что при достижении определенного количества сэмплов (в нашем исследовании от 4 до 6) дальнейшего повышения точности возможно не произойдет.

Распределение полученных результатов существенно отличается от нормального распределения (проверка с помощью метода Колмогорова–Смирнова). Статистическая проверка значимости различий между группами выполнена с помощью критерия Краскала– Уоллиса с последующими множественными сравнениями в пакете Statistica 10, StatSoft, Inc. В качестве мер положения были выбраны медианы.

Значение χ2 равно 36,98 (p <0,00001), что свидетельствует о существенном влиянии числа биопсийных столбиков на количество положительных результатов. Не отмечено статистически значимой разницы между 1-й и 2-й группами пациентов, а также между 2-й и 3-й.

Однако наблюдается существенная разница при сравнении 1-й группы пациентов с любой из 3–5-й групп, а также при сравнении 2-й группы с 4-й или 5-й. Статистически значимых различий между 3-й, 4-й и 5-й группами не отмечено (см. таблицу). Последнее также дает возможность предположить, что при дальнейшем увеличении количества сэмплов биопсии существенного повышения информативности методики не произойдет.

В исследовании S.S. Yadav и соавт. [11] детально описали феномен внутриопухолевой неоднородности, при которой в пределах одного опухолевого очага определяются клетки различных генетических и фенотипических характеристик, что потенциально осложняет диагностику опухолевого процесса. Для снижения значимости данного фактора необходимо увеличивать количество точек биопсии в зоне интереса.

По данным многочисленных исследований только 70–80 % изменений категории 5 по системе PI-RADS v2 и 40–60 % изменений категории 4 являются кзРПЖ [5–10]. Все остальные участки изменений соответствуют различным формам воспалительных процессов, а в ряде случаев – нормальной неизмененной ткани предстательной железы [6]. С учетом такой относительно низкой специфичности результатов мпМРТ крайне важным является понимание того, что сама методика ТБ имеет возможно минимальное количество ошибок и не компрометирует данные мпМРТ.

В нашем исследовании, вероятно, в связи с ограниченным объемом выборки не верифицированы пациенты с истинноположительными результатами мпМРТ и отрицательными данными ТБ. Безусловная потенциальная вероятность наличия таких пациентов [10] диктует необходимость выбора наиболее прецизионного выполнения всех этапов ТБ, как мпМРТ, так и непосредственно биопсии.

Заключение

Увеличение количества сэмплов биопсии с 2 или 3 до 4 статистически значимо повышает вероятность положительного результата у пациентов с кзРПЖ ввиду снижения вероятности технической погрешности при выполнении прицельной биопсии, а также снижения влияния фактора биологической внутриопухолевой неоднородности РПЖ.